CRISPR връща древен ген, който предпазва от подагра и омазнен черен дроб

Подаграта е едно от най-старите документирани човешки заболявания. Тя се развива вследствие на повишени нива на пикочна киселина в кръвта, при което се образуват остри кристали в ставите, предизвиквайки силно възпаление и болка, и се счита за вид артрит. Изследователи от Държавния университет на Джорджия смятат, че са открили изненадващо древен начин за справяне с проблема, съобщава ScienceDaily.

Проучване, публикувано в "Scientific Reports", описва как учените използват инструментите за редактиране на гени CRISPR, за да възстановят ген, който е изчезнал от човешката линия преди милиони години. Връщането на този ген понижава нивата на пикочната киселина – веществото, отговорно за подаграта и редица други здравословни проблеми.

Дълго изгубеният компонент е уриказа – ензим, който повечето други животни все още притежават. Уриказата разгражда пикочната киселина – отпадъчен продукт, който редовно се образува в кръвта. Ако нивата на пикочна киселина се повишат прекалено, тя може да кристализира в ставите и бъбреците, причинявайки подагра, бъбречни заболявания и редица свързани състояния.

Хората и маймуните са загубили гена за уриказа преди около 20–29 милиона години. Някои експерти твърдят, че тази промяна може да е имала предимство. Според изследвания, цитирани в "Seminars in Nephrology", учени като д-р Ричард Джонсън от Университета на Колорадо предполагат, че повишената пикочна киселина е помагала на ранните примати да превръщат захарите от плодовете в мазнини, осигурявайки предимство за оцеляване в периоди на недостиг.

Днес обаче тази древна адаптация допринася за редица съвременни метаболитни проблеми. Именно това накарало екипа на професора по биология Ерик Гоше от Джорджия да проведе редица изследвания. „Без уриказа хората остават уязвими“, казва Гоше, съавтор на проучването. „Искахме да видим какво ще се случи, ако реактивираме счупения ген.“

Работейки с постдокторанта Лаис де Лима Балико, Гоше използва CRISPR-Cas9, често наричан „молекулярни ножици“, за да вмъкне реконструирана версия на древния ген за уриказа в човешки чернодробни клетки. Това позволява на екипа да наблюдава как ензимът функционира в съвременна биологична среда.

Резултатите ги изненадват. Нивата на пикочна киселина спадат рязко, а чернодробните клетки вече не натрупват мазнини при излагане на фруктоза. Тъй като експериментите с отделни клетки не винаги предсказват какво ще се случи в по-сложни системи, изследователите преминават към по-усъвършенстван модел.

Те тестват гена в 3D чернодробни сфероиди – малки лабораторно отгледани структури, които по-точно наподобяват реалната функция на органа. Възстановеният ген за уриказа отново намалява пикочната киселина. Ензимът се премества в пероксизомите – клетъчните отделения, където уриказата естествено действа, което предполага, че терапията вероятно ще работи ефективно и безопасно при приложение върху живи организми.

„Чрез реактивиране на уриказата в човешки чернодробни клетки понижихме пикочната киселина и спряхме клетките да превръщат излишната фруктоза в триглицериди – мазнините, които се натрупват в черния дроб“, казва Гоше.

Откритията далеч надхвърлят подаграта. Високата пикочна киселина, известна като хиперурикемия, е свързана с много съвременни здравословни проблеми. Изследвания, публикувани в списанието "Hypertension", свързват повишената пикочна киселина с хипертония и сърдечно-съдови заболявания, като рисковете се сравняват с тези от висок холестерол.

Тези опасения се отразяват в статистиката за пациентите. Между една четвърт и половината от хората с високо кръвно налягане имат и висока пикочна киселина, а при новодиагностицирана хипертония този процент достига 90%, пише още ScienceDaily.

„Хиперурикемията е опасно състояние“, казва Гоше. „Чрез понижаване на пикочната киселина бихме могли потенциално да предотвратим множество заболявания едновременно.“

Настоящите лечения за подагра не са ефективни за всички, а някои хора изпитват нежелани реакции към съществуващите медикаменти на основата на уриказа. Методът с CRISPR, който възстановява уриказата директно в чернодробните клетки, може да избегне тези проблеми. „Нашият подход за редактиране на генома може да позволи на пациентите да живеят без подагра и потенциално да предотвратят омазняването на черния дроб“, казва Гоше.

Следващата стъпка са проучвания върху животни, последвани от клинични изпитвания, ако ранните резултати се потвърдят. Потенциалните методи за доставка включват директни инжекции, връщане на модифицирани чернодробни клетки на пациентите или използване на липидни наночастици (същата технология, използвана в някои ваксини срещу COVID-19).

Ако стратегията се окаже безопасна, Гоше вярва, че тя може да промени начина, по който се лекуват подаграта и свързаните метаболитни нарушения. Въпреки това остават няколко предизвикателства. „Редактирането на генома все още е изправено пред значителни проблеми със сигурността“, казва той. „След като те бъдат решени, обществото ще се сблъска с спорни етични дискусии за това кой трябва и кой не трябва да има достъп.“